In het twaalfde seizoen van Supernatural zetten de broeders Winchester hun spannende en ijzingwekkende missie voort. Sam (Jared Padalecki) en Dean (Jensen Ackles) zijn al hun hele leven op pad om bovenaardse slechteriken te verslaan. Door de jaren heen hebben ze van alles voorbij zien komen: een duivel met gele ogen die hun moeder vermoordde, vampiers, geesten, shapeshifters, engelen en gevallen goden. In het vorige seizoen namen ze het op tegen een apocalyptische macht: het Duister. Deze keer komen ze tegenover Lucifer zelf te staan.