Nadat Dean een onnoemelijke foltering heeft moeten doorstaan, kan hij uit de hel ontsnappen met de hulp van een machtig wezen dat hij nog nooit had gezien: een engel. Deze strijder van God heeft de hulp van Sam en Dean nodig voor de strijd tussen de Hemel en de Hel. Ondertussen gaat het gerucht dat de gevallen engel Lucifer binnenkort uit zijn gevangenis in de hel zal worden vrijgelaten.

Als Sam en Dean er niet in slagen hem tegen te houden – als Lucifer ontsnapt – zal hij de Apocalyps in gang zetten. Ondertussen blijven de broers Winchester overal samen het bovennatuurlijke bestrijden. Ze komen demonen, geesten, Dracula in hoogsteigen persoon en zelf een levensgrote gewapende teddybeer tegen. En als klap op de vuurpijl sleept de ultieme oorlog ze allemaal mee in de meest gruwelijke situatie. De broers Winchester zitten geklemd tussen de Hemel en de Hel, tussen God en de Duivel, en moeten vechten voor de toekomst van de mensheid.