Na de gruwelijke ontknoping van seizoen 5 bleef Dean alleen achter, terwijl Sam was afgedaald naar de hel. Dean is een ander mens geworden en zweert het jagen af om een gezin te vormen met Lisa en haar zoon Ben. Dan keert plotseling Sam terug, die Dean weer tot de jacht verleidt. Toch klopt er iets niet, want Sam is veranderd.

Een schokkende ontdekking bevestigt de vermoedens van Dean: dit is Sam, maar hij is niet compleet. In het diepzinnige en spannende zesde seizoen zie je hoe de sterke band tussen Winchesters meer dan ooit op de proef wordt gesteld. Terwijl ze monsters bestrijden: duivels, engelen, vampiers, shapeshifters en een gruwelijke nieuwe vijand: de Mother of All.