De hoofdrekenares neemt de lezer mee naar de negentiende eeuw, een opwindend tijdperk, waarin dagelijks uitvindingen worden gedaan die het leven van de mensen totaal veranderen : elektriciteit en telegrafie, de scheepsschroef en het luchtschip. Tegen deze achtergrond verhaalt de roman de bewustwording van een jong meisje dat leert haar bijzondere begaafdheid door niemand te laten uitbuiten.
De vijftienjarige Chiara Morelli, die in 1860 als wees naar Berlijn komt, heeft een innige verstandhouding met getallen. Door haar bijzondere rekentalent raakt ze in conflict met de berekenende geest van een nieuw tijdperk.